Infomed

Ojo seco en pacientes tratados con timolol.

[Versión para imprimir][Recomendar a otros][Versión PDF]

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS MÉDICAS DE LA HABANA. FACULTAD “GENERAL CALIXTO GARCÍA. 

Título: Ojo seco en pacientes tratados con timolol.

Autores:  1. Dra. Abyaní Ramírez Ruíz. Especialista de 1er Grado de MGI,  Especialista de Oftalmología 1er grado,
Máster: Enfermedades Infecciosas. Instructor.  2. Dr. Juan David Sotto Vargas. Especialista de 1er Grado de MGI, Especialista de 1er Grado de Higiene y Epidemiología. Máster Enfermedades Infecciosas. Asistente.

 

 RESUMEN 

Se realizó un estudio descriptivo transversal donde se analizaron todos los casos con diagnóstico de Glaucoma Primario Crónico Simple y fueron tratados con Timolol en la consulta de oftalmología del Hospital Universitario “General Calixto García” en el año 2010. Nuestro universo y muestra coincidieron, constituidos por los 42 casos con Glaucoma Primario Crónico Simple diagnosticados por sus características clínicas, epidemiológicas, confirmadas por el fondo de ojo, tonometría, campimetría y gonioscopía, a todos se le administró de inicio Timolol. Concluimos que el mayor número de casos presentaron signos de ojo seco,   el mayor por ciento de casos se presentó en los pacientes tratados con Timolol 0,5% en el sexo femenino mayores de 40 años; y a mayor tiempo en la utilización del Timolol mayor probabilidad de ojo seco.

 

Título: Ojo seco en pacientes tratados con timolol.

Autores:  1. Dra. Abyaní Ramírez Ruíz. Especialista de 1er Grado de MGI,  Especialista de Oftalmología 1er grado,
Máster: Enfermedades Infecciosas. Instructor. 2. Dr. Juan David Sotto Vargas. Especialista de 1er Grado de MGI, Especialista de 1er Grado de Higiene y Epidemiología. Máster Enfermedades Infecciosas. Asistente.

 

INTRODUCCION 

El número cada vez más elevado de pacientes portadores de sequedad ocular ha hecho que el "ojo seco" sea en la actualidad, uno de los más frecuentes motivos de consulta de la práctica oftalmológica diaria. Esta alta incidencia, ha colocado a la sequedad ocular como uno de los principales polos de atracción de las investigaciones oftalmológicas actuales. El estudio de sus principales características fisiopatológicas y clínicas, así como también de los aspectos relacionados con su diagnóstico y posterior tratamiento son motivo de un interés cada vez más creciente en nuestros días. En ese sentido, y trazando un paralelo con lo que ocurría con esta enfermedad no hace mucho tiempo atrás, observamos claramente una serie de circunstancias y hechos, que han cambiado radicalmente la imagen que teníamos sobre el ojo seco. 

Muchos autores consideran que el Ojo Seco es la enfermedad oftalmológica más frecuente y no siempre constituye la más grave.  Como síntoma es la sensación subjetiva de carencia de lágrimas; como signo, la manifestación clínica objetiva de ausencia de lágrimas en la película lagrimal; como afección, el cuadro mórbido dado por falta de secreción de lágrimas; y como síndrome, la presencia de características fenotípicas y clínicas muy variadas, que dañan diversas partes de cuerpo. Para los oftalmólogos, el elemento más llamativo es la sequedad ocular, aplicado a los síndromes de Sjögren especialmente en los años 40, 50 y 60 del siglo pasado. Desde la antigüedad y hasta hace muy poco tiempo se hablaba de ojo seco cuando la sequedad de la superficie ocular era microscópicamente notoria. En el mundo grecolatino, tanto Galeno como Pablo de Égida describieron la convergencia de xeroftalmia con reuma. Hace unos años, se relacionaba al Ojo Seco casi en forma exclusiva y directa con las manifestaciones oculares producidas por el Síndrome de Sjögren, y los pacientes portadores de sequedad ocular eran rápidamente encasillados en función a esa enfermedad. Actualmente observamos con atención, que solo un limitado porcentaje de los pacientes portadores de sequedad ocular presentan ese síndrome, y que la mayor proporción de los mismos carecen de sus características clínicas.                                                                                                                     

Uno de los factores que ha incidido en esta discriminación, ha sido el profundo y cada vez más preciso conocimiento que sobre las diferentes estructuras que forman parte de la superficie ocular, poseemos en nuestros días. Es un hecho que las características del film lagrimal, de la superficie ocular, del estroma, y de los anexos extraoculares implicados en la fisiología de esta interesante región de la anatomía ocular conformen una verdadera unidad anatomofuncional, donde la integridad de cada elemento en particular incide en la salud de todo el sector. De esta manera el ojo seco es considerado hoycomo parte integrante de una serie de patologías agrupadas bajo el denominador común de "enfermedades de la superficie ocular", donde puede  ser considerado como un verdadero síndrome (particular y aislado), o como un signo y síntoma de estas enfermedades.   

Ahora bien, la vinculación clínica existente entre todas estas patologías, y muchas veces la manifestación simultánea de las mismas en un mismo individuo, han hecho indispensable un diagnóstico certero y diferencial. Esta necesidad diagnóstica, ha provocado un interesante progreso de las técnicas empleadas para diagnosticar ojo seco.                                                                                         

Básicamente la tríada Test de Schirmer, Break up time y Rosa de Bengala fue evolucionando hasta nuestros días, donde se hace cada vez más necesario la implementación de nuevas y más modernas técnicas que nos permitan un diagnóstico diferencial más preciso y certero. El otro fundamental motivo de discriminación que ha cambiado la óptica que sobre la sequedad teníamos hasta hoy, es el conocimiento cada vez más profundo de la multiplicidad de factores causales de ojo seco; donde la  iatrogénica farmacológica y quirúrgica; y las características ambientales (naturales y edilicias) de nuestros días actuarían como índices de potenciación del número de pacientes portadores de ojo seco.

En virtud a todas estas circunstancias, no escapa a este general análisis el hecho por el cual la industria farmacológica se vio obligada a dedicar intensos esfuerzos de investigación al desarrollo de nuevos y cada vez mejores productos destinados al tratamiento de la sequedad ocular, que han derivado en el aumento vertiginoso de las diferentes opciones terapéuticas farmacológicas destinadas al control de esta patología. Teniendo en cuenta estas características y para comprender claramente al ojo seco, se considerará a los sectores que se ven comprometidos en esta común patología, una fase líquida, conformada por el film lagrimal; una fase intermedia, la interface epitelio film; y una fase sólida, conformada por los epitelios de la córnea y de la conjuntiva y por la matriz estromal. 

Historia


Al referirnos a la historia del Ojo Seco surge de inmediato la palabra indoeuropea "dakru". Esta palabra, formada por los prefijos udar y oku y cuyos significados serían (según Murube del Castillo) agua y ojo respectivamente, resulta significativamente coincidente con palabras que en idioma mandarín, coreano e indonesio encierran el mismo significado: agua-ojo. Tomando en cuenta estas consideraciones, podríamos inferir que muchos años antes del nacimiento de Cristo, se hacía referencia a las lágrimas. Posteriormente en el papiro egipcio de Ebers (1500AC) y en trabajos de Hipócrates se hace referencia a cuadros oftalmológicos que incluidos en la denominación común de "oftalmía seca" constituirían los primeros indicios de esta enfermedad.                                                                                         

Sucesivas descripciones de pacientes portadores de ojo seco se registran en diferentes siglos, pero estas son confusas, imprecisas y poco certeras. En 1808, M. de Wenzel publica su manual del oculista, trabajo en donde dedica un capítulo entero a la sequedad ocular. Con posterioridad a este autor se descubren las glándulas lagrimales accesorias, y en 1933, HenrickSjögren introduce el término Keratoconjuntivitissicca (KCS) para describir las manifestaciones oftalmológicas de la enfermedad que tiempo atrás (1926) Gourgerot había descrito como factor causal de sequedad bucal. En 1936, J. Rollet, con sus estudios sobre el film lagrimal, marca el momento de inicio de posteriores investigaciones sobre su particular fisiología.  

En 1883, Fisher asoció queratopatía filamentosa con artritis deformante; en 1893, Fraser presentó un caso de sequedad de nariz, ojos y boca; en 1892, Mikulics detalló un cuadro de hinchazón simétrica y simultánea de las glándulas lacrimales y salivales; en 1925, Gougerot publicó la combinación sindrómica de sequedad ocular, bucal y vaginal; en 1927, Houwer comunicó 9 casos de queratitis filamentosa con artritis crónica; en 1930, HenrikSjögren señaló que la sequedad ocular concomitaba con la bucal y más tarde, en 1933, posiblemente con artritis. 

Este síndrome de exocrinopatía múltiple, combinado o no con artritis reumatoide, comenzó a ser reconocido como síndrome de Sjögren (SS), Gougerot- Sjögren, Gougerot – Houwer-Sjögren o Mikulics –Sjögren, cuya frecuente asociación a ciertos antígenos HLA y su coexistencia con determinados auto anticuerpos se pusieron de relieve en la década de los 70. 

En 1951, Rothman et al, lo asociaron a linfoblastomas malignos; en 1977, Escande introdujo el término linfoexocrino para la sequedad ocular asociada a conectivopatías; en 1978, FrostLarsen propuso considerar como: SS primario (SS1): Cuando a las manifestaciones exocrinas típicas no se añade una Artritis reumatoide u otra conectivopatía autoinmune. SS secundario (síndrome de Sjögren) (SS2). En 1984, Tala identificó dicho proceso (síndrome de Sjögren) como una exocrinopatía autoinmune por la infiltración linfoides de las glándulas de secreción externa. Los signos de sequedad ocular han recibido diversas denominaciones, entre ellas: queratitis filamentosa (Leber, 1882), queratitis Sicca-Duke (Elder, 1930), KCS-Sjögren (1933) y ojo seco de Roeth (1950). La clasificación del ojo seco es amplia y se relaciona con 3 elementos básicos: la gravedad, el subsistema glandular y la superficie ocular afectada y la causa.Los síntomas de sequedad ocular son comunes en las consultas de oftalmología, asociados a factores ambientales o personales, e incluso a ambos; y ha sido precisamente esa frecuencia la razón por la cual se decidió realizar un trabajo al respecto en la provincia Española de Granada. 

A partir de ese momento histórico para esta patología fueron numerosos los autores que se dedicaron a investigar el ojo seco, hecho que permitió que el conocimiento acerca de la sequedad ocular fuera cada vez más sólido y preciso. En la actualidad, el estudio de la sequedad ocular ocupa un lugar de privilegio dentro de las investigaciones oftalmológicas y los intensos esfuerzos destinados al estudio de esta singular patología están orientados principalmente hacia dos grandes temas de interés: 1) Los aspectos relacionados a su fisiopatología y a su integración con las vitales estructuras que conforman a la superficie ocular; y 2) El desarrollo de nuevas y mas eficaces drogas. En este sentido, el futuro tendrá la última palabra.

El ojo seco o queratoconjuntivitis sicca se define como «un desorden de la película lagrimal debido a una deficiencia lagrimal o a un exceso de evaporación que causa alteraciones en la superficie ocular interpalpebral y se   asocia con síntomas de disconfort». Su prevalecía en la población adulta se estima entre 10-20%.                                                                        

La córnea cumple varias funciones: refractiva, superficie de intercambio de O2 y nutrientes, ayuda al sostén de la película lagrimal. Además de estas funciones hay que añadir otra: constituye la primera barrera física del globo ocular. A esto contribuye en gran medida su capa más externa, un epitelio no queratinizado, estratificado y escamoso. Sólo el epitelio corneal representa más del 50% de la función de barrera de una córnea sana.                                                                              

La unión de estas células son de tipo «zonulaoccludens» en su extremo apical, desmosomas o hemidesmosomas en el resto. Dichas uniones hacen que una sustancia liposoluble tenga pocas o ninguna posibilidad de acceder al estroma, y bloquea la entrada a sustancias polarizadas como el agua o iones. Cualquier causa que altere estas uniones supondría la pérdida de esta función de barrera.                                                                                               

La película lagrimal es una capa muy especializada y bien organizada que cubre, entre otras áreas, el epitelio corneal. Alteraciones de la película lagrimal que afecten a su composición o volumen pueden resultar a corto plazo en una seria alteración de la superficie ocular. La superficie ocular debe considerarse como una unidad funcional compuesta por la conjuntiva, córnea, párpados, glándulas lagrimales, e inervación de todo ese conjunto. Una enfermedad o disfunción de alguna parte de esa unidad funcional desemboca en una película lagrimal inestable.                                                                                                               

Esto se traduce en un daño funcional epitelial corneal afectando a las uniones celulares, lo que conduce a una rotura de la permeabilidad de la barrera epitelial, observándose en casos avanzados una queratopatía: queratoconjuntivitis sicca. 

Es evidente la multicausalidad del ojo seco donde los fármacos ocupan un papel importante   en la aparición de esta patología como son las aplicaciones tópicas con pilocarpina, timolol, idoxiuridina, epinefrina. 

En la consulta especializada en córnea de nuestro hospital se observa una  alta Incidencia de paciente con queratitis seca asociado a la utilización del Timolol como medicamento tópico , no se tiene conocimiento de estudios previos en nuestra unidad relacionado con esta hipótesis,   con este trabajo pretendemos determinar la relación entre el ojo seco en pacientes tratados con timolol al 0.25 y 0.5 % según el test de Schirmer, la Ruptura de la Película Lagrimal y la Altura del Menisco Lagrimal durante el tratamiento con este fármaco.

Este trabajo se propuso como objetivos 

General: Determinar el comportamiento del Ojo seco en pacientes tratados con Timolol al 0.25 y al 0.5 % mediante el Menisco Lagrimal, el Test de Schirmer y el test de Ruptura de la Película Lagrimal en la consulta de oftalmología. Hospital Clínico Quirúrgico “General Calixto García”. Ciudad de la Habana, Cuba. Año 2010.                                                                                  

Específico Describir las variaciones de La Altura del Menisco Lagrimal, el comportamiento del Test de Schirmer  y   alteraciones en la Ruptura de la Película Lagrimal durante la utilización del Timolol al 0,25 % y al 0,5 % según edad y sexo, a los tres y seis meses de tratamiento.                                                                    

 

 MÉTODO

Se realizó un estudio descriptivo transversal donde se analizaron todos los casos con diagnóstico de Glaucoma Primario Crónico Simple que fueron tratados con Timolol al 0,5% y 0,25% en la consulta de oftalmología del Hospital Universitario “General Calixto García”, Ciudad Habana, Cuba en el año 2007. Con el objetivo de determinar cual de ellos desarrollaron ojo seco durante el tratamiento.

Se le realizó la anamnesis y el examen oftalmológico a cada paciente en la lámpara de hendidura antes y durante el tratamiento con Timolol al 0,25 % y al 0,5 % para determinar la Altura del Menisco Lagrimal es normal cuando la altura es e 1mm aproximadamente. Se le realizó el test de Schirmer sin anestesia utilizando las tiras de papel de filtro estándar de 5 x 30 mm colocados en el párpado inferior en la unión entre los 2/3 mediales y el 1/3 externo. 

Los pacientes permanecieron con los ojos abiertos y parpadeando normalmente, se evitaron los movimientos oculares para que no se irritasen la córnea o conjuntiva provocando un aumento de la estimulación lagrimal. A los cinco minutos se extrajo la tira y se procedió inmediatamente a su lectura con una regla milimetrada, se consideró normal 10 mm en la tirilla del papel de filtro. 

 Se determinó el tiempo de la Rupturas de la Película Lagrimal (BUT) mediante las tirillas de fluoresceína sódica de 1 mg, se esperó 10 segundos después de colocada la tirilla y mediante exploración en lámpara de hendidura con luz azul cobalto se medió el tiempo transcurrido entre el último parpadeo y la aparición de islotes de hipofluorescencia o irregularidades de ésta en la superficie corneal.  La ruptura se considera normal cuando se produce después de los 10 segundos. Todos los datos se consignaran en una planilla de encuesta, elaborada especialmente para esta investigación.

 

RESULTADOS

Tablas. 1Comportamiento de la Altura del Menisco Lagrimal en por ciento según sexo y el Timolol utilizado a los tres meses de tratamiento en la consulta de oftalmología del Hospital Clínico Quirúrgico “General Calixto García”. Ciudad de la Habana, Cuba. Año 2010.

Timolol

 

Sexo

 

Altura del Menisco 

Lagrimal

 

Total

 

AD

%

ID

%

No

%

0,25%

 

 M

 3

 7,1%

  3

 7,1 %

  6

 14,3%

F

6

14,3%

 9 

21,4 % 

 15

 35,7%

0,5%

 

M

5

 11,9% 

 1

 2,4 % 

 6

 14,3%

F

  9,5%

11 

26,2% 

15 

 35,7%

Total

 

18 

42,9% 

 24

57,1 %

 42

 100 %

Fuente: Encuesta.

Tabla.2 Comportamiento en por ciento de la Altura del Menisco Lagrimal según edad, sexo y el Timolol utilizado a los tres meses de tratamiento en la consulta de oftalmología del Hospital Clínico Quirúrgico “General Calixto García”. Ciudad de la Habana, Cuba. Año 2010.

 

Edad

 

Sexo

 

Timolol 0.25 %

 

 Timolol 0.5 %

 

Total

AD

%

ID

%

AD

%

ID

%

NO

%

15 - 19 años

 

M

0

0

0

0

1

2,4%

0

0

1

2,4 %

F

1

 2,4%

0

 0

0

0

0

0

1

2,4 %

20 - 39 años

 

M

1

 2,4%

0

   0

2

4,7%

0

0

3

7,1 %

F

5

11,9%

2

 4,8%

4

9,5%

1

2,4%

12

28,6 %

40 y mas años

 

M

2

 4,8 %

3

 7,1%

2

4,8%

1

2,4%

8

19,1 %

F

0

 0

7

16,6%

0

0

10

23,8%

17

40,4 %

Total

 

9

21,4%

12

28,6%

9

21,4%

12

28,6%

42

100 %

 Fuente: Encuesta.

Tabla. 3 Comportamiento inadecuado del Test. De Schirmer en por ciento según edad, Sexo y el Timolol utilizado a los tres mes de tratamiento, en la consulta de oftalmología del Hospital Clínico Quirúrgico “General Calixto García”. Ciudad de la Habana. Cuba. Año 2010. 

Edad

 

Sexo

Timolol al 0,25 %

Timolol al 0,5 %

Total

 

ID

%

ID

%

NO.

%

15 - 19 años

 

M

0

0

0

0

0

0

F

0

0

0

0

0

0

20 - 39 años

 

M

2

4,8%

2

4,8%

4

9,5%

F

4

9,5%

3

7,1%

7

16,7 %

40 y mas años

 

M

0

     0

1

2,4%

1

2,4%

F

5

11,9%

9

21,4%

14

33,3 %

Total

 

11

26,2%

15

35,7%

26

61,9%

Fuente: Encuesta.

Tabla 4. Comportamiento inadecuado de la Ruptura de la Película Lagrimal en por ciento según edad, sexo y el timolol utilizado a los tres meses de tratamiento, en la consulta de oftalmología del Hospital Clínico Quirúrgico “General Calixto García”. Ciudad de la Habana, Cuba. Año 2010.

Edad

 

Sexo

 

Timolol al 0,25 %

Timolol al 0.5 %

Total

ID

%

ID

%

NO.

%

15 - 19 años

 

M

0

0

0

      0

0

    0

F

0

0

0

      0

0

    0

20 - 39 años

 

M

3

7,1%

0

      0

3

7,1 %

F

3

7,1 %

2

4,8%

5

11,9 %

40 y mas años

 

M

3

7,1 %

2

4,8%

5

11,9 %

F

6

   14,3

9

21,4%

15

35,7 %

Total

 

12

   28,6

13

      31 %

28

66,6 %

Fuente: Encuesta.

 

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS

Como se puede apreciar en la Tabla no. 1 que a los tres meses de tratamiento el 57,1% de los pacientes presentaron signo de ojo seco por tener menos de 1mm la Altura del Menisco Lagrimal predominando el sexo femenino a ambos tipo de Timolol, con el 26,2 % para el Timolol de 0,5% y el 21,4% para el Timolol de 0,25 % esto coincidió con otros autores que plantean alteración precoz de la Altura del Menisco Lagrimal en los pacientes tratados con betabloqueadores como el Timolol.                      

En la tabla no.2 se observa que el 40,4 % de las femeninas mayores de 40 años presentaron signo de ojo seco por tener menos de 1mm de Altura del Menisco Lagrimal a los tres meses de tratamiento, esto puede estar favorecido por la disminución de los estrógenos que experimentan   en la premenopausia y la menopausia, esto se reafirma al ser tratadas con estrógenos conjugados con una mejoría importante como lo platearon Marsh P y Pflugfelder SC en sus estudio.

En la tabla no.3 el Test de Schirmer tipo 1 a los tres meses demostró que el 61,9 % de los casos fue inadecuado, de ellos el 35,7% para el Timolol al 0,5% y 26,2% para el Timolol al 0,25 % predominando las femeninas mayores de 40 años con el 33,3 % (21,4% con el Timolol al 0,5% y un 11,9% al 0,25%),similares resultados los obtuvieron  otros autores como García Galí,Begley CG, Chalmers RL y Abetz L, en relación al grupo de pacientes estudiados con ojo seco sintomático donde el 63% presentó resultado adecuados en el test de Schirmer tipo1, plantearon que no es necesario estar alterado esta prueba porque su negatividad no descarta la existencia de ojo seco.                                                                                                            

Recientemente se hizo un estudio mediante el cual demostró que el test de Schirmer realizado durante 1 minuto obtiene resultados muy similares con los que se obtienen a los 5 minutos, con lo que se acortaría el tiempo de exploración.    

Por último como se puede apreciar en la tabla no.4, el 66,6% de todos los casos presentaron signos de ojo seco según   la Ruptura de la Película Lagrimal antes de los 10 segundos a los  tres meses de tratamiento al producirse antes de los 10 segundos, de estos el 35,7 % fueron del sexo femenino mayores de 40 años, el 21,4 %% para el Timolol al 0,5 % y 14,3 % con el Timolol el 0,25 %, estos resultados   se  correspondieron con los criterio de ojo seco que definió  el grupo de trabajo del National Eye Institute, es «un desorden de la película lagrimal debida a la deficiencia o a la excesiva evaporación lagrimal que causa un daño a la superficie ocular interpalpebral y que se asocia a síntomas de incomodidad ocular». 

 

CONCLUSIONES 

•    El mayor número de casos estudiado presentaron signos de ojo seco. 

•     El mayor por ciento de casos se presentó en los pacientes tratados con Timolol 0,5% del sexo femenino, mayores de 40 años. 

•     A mayor tiempo en la utilización del Timolol mayor probabilidad de ojo seco. 

 

 BIBLIOGRAFÍA 

1. Murube J. Ojo seco [Mesa redonda]. Granada: Sociedad Española de     Oftalmología, 2007:7-10; 39-46; 68-77; 98-131. 

2. Aguilar, A. J. Ojo seco: Manual sobre fisiopatogenia, diagnóstico y tratamiento. Buenos Aires: Ediciones Científicas Argentinas, 2005. 

3. Hirschberg, J. Thehistory of Ophthalmology. I. Antiquity, 73 (1899).

Wenzel, M. Manuel de l'oculisteouDictionnaireophthalmologique. Paris: Bureaudu Lavater, 1808. 

4. Sjögren, H. Zur kenntnis des keratoconjunctivitis sicca (keratitis filiformis bei hypofunktion der tranendrusen). Acta Ophthalmol., 11 (1933): 1-151. 

5. Gougerot, H. Insuffisanceprogresive et atrophie des glandes salivaires et muqueuses del buche, des conjonctives (et parfois des muqueuses nasales, laryngies, vulvaires):"sécheresse" de la bouche, des conjonctives, etc. Bull. Soc. Med Hop. Paris. 40 (1926): 360-365. 

6. Begley CG, Caffery B. Responses of contact lens we are to a dry eye survey. Ophthalmol Vis Sci 2000; 77(1):40-6. 

7. Lemp MA. Report of th National Eye Institute/Industry workshop on Clinical Trials in Dry Eyes. CLAO J 1995; 21: 221-232. 

8. Mather WD. Why the eye becomes dry: a cornea and lacrimal gland feedback model. CLAO J 2009; 26: 159-165. 

9. Mircheff AK. Hormonal support of lacrimal function, primary lacrimal deficiency, autoinmunity and peripheral tolerance in the lacrimal gland. Ocul Immunol Inflamm 2010; 4: 145-152. 

10. Jones DT, Monroy D, Ji Z, Pflugfelder SC. Alterations of ocular surface gene expresión in       Sjogren´s syndrome. Adv Exp Med Biol 2007; 438: 533-536. 

11. De Kruijf EJ, Boot JP, Laterveer L, van Best JA, Ramselaar JA, Oosterhuis JA. A simple method for determination of corneal epithelial permeability in humans. Curr Eye Res 1987; 6: 1327-1334 

12. Rolando M. Use of a. questionnaire for the diagnosis of the tear film related ocular surface disease. En: Sullivan D. Lacrimal gland, tear film on dry eye syndromes. New York: Plenum Press, 1977:25-9. 

13. Rolando M, Macri A. Low-tech detection of tear film related eye surface pathology, En: Murube J. Ojo seco. Madrid.: Sociedad Española de Oftalmología, 2009: 117-22. 

14. Mc CartyCA.Theepidemiology of dryeye in Melbourm. Australia J 2007; 105(6):1114-9.

15.Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Petitorio Nacional de Medicamentos. Esenciales 2005. 

16. WHO collaborating Centre for Drug Statistic Methodology. Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) and Defined Daily Dose (DDD) index 2006. Con acceso en World Health Organization 2005. WHO Essential Drug List Nº 15. Medicamentos esenciales 15th edición (marzo de 2007). 

17. DrugDex – Microrredes. Disponible en http://www.thomsonhc.com/home. Accesado en Junio del 2007. 

18. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Base de Datos de Registro Sanitario del Perú. PERUDIS. Accesado el 17 de Mayo del 2007.

19. Carty CA. The epidemiology of dry eye in Melbourm. Australia J 2003.

20. Connor CG. The influence of gender on the ocular surface. J Am OptomAssoc 2009.                                                                                                                                                            

Desarrollado por Drupal, un Sistema de Gestión de Contenidos (SMS) de recursos abiertos (open source).