Referencias conceptuales relacionadas con la infección por citomegalovirus y virus de herpes simple en gestantes y neonatos.

 Referencias conceptuales relacionadas con la infección por citomegalovirus y virus de herpes simple en gestantes y neonatos.

Autores: Dra. Aimée Festary Casanovas MsC*, Dra. Vivian Kourí Cardellá DrC** Dra.Consuelo Correa Sierra MsC**, DraTania Roig Alvarez DrC*,Dr Roberto Guzmán Parrado MsC*.

 * Hospital Gineco-Obstétrico ¨Ramón González Coro¨.

 **Laboratorio de ITS, Departamento de Virología. Instituto de Medicina Tropical ¨Pedro Kourí¨.

  

Existen un grupo de infecciones que pueden producir defectos congénitos graves cuando se adquieren durante la gestación, y que tienen implicaciones serias en la morbi-mortalidad infantil, especialmente si la infección ocurre antes de las 20 semanas.

Se ha utilizado el término TORCH, para agrupar las principales de éstas infecciones. TORCH incluye: (T) toxoplasmosis, (O) otros agentes como varicela y lúes, (R) rubéola, (C) Citomegalovirus (CMV) y (H) Virus Herpes Simple (VHS) ⁽¹⁾.

Dentro de este grupo, el CMV y VHS, con frecuencia se asocian con infección congénita o perinatal, con daño potencial al recién nacido. En la mayoría de los casos, las alteraciones fetales que se producen pueden presentar anomalías ecográficas similares, por lo que el médico de asistencia necesita conocerlas a profundidad para poder realizar el correcto manejo y seguimiento de las mismas ⁽¹⁾.

El CMV y VHS pertenecen a la Familia Herpesviridae, son virus envueltos, con genoma de ácido desoxiribonucleico (ADN) de doble cadena y como miembros de esta familia, tienen la capacidad de producir infección latente en su huésped natural, con períodos de reactivación intermitente, generalmente asociados a estados de inmunosupresión del individuo ⁽²⁾.

Los estudios seroepidemiológicos han demostrado que ambos virus están mundialmente diseminados entre las poblaciones humanas, desde los países desarrollados hasta las comunidades aborígenes. La prevalencia es mayor y el virus se adquiere en edades más tempranas de la vida, en los países en vías de desarrollo y en los estratos socioeconómicos más bajos de los países desarrollados, donde la prevalencia de anticuerpos frente a CMV puede alcanzar hasta el 100% ⁽³⁾. Para el VHS, se ha descrito que la seroprevalencia en el adultos es de 60-75% para VHS-1 y de 11-30% para VHS-2 ⁽⁴⁾.

La incidencia de la infección congénita por CMV oscila entre 0,5-2,2% en los países desarrollados ^(3, 5), reconociéndose comoun problema médico importante debido a que causa daño al sistema nervioso central (SNC) y otros órganos. En Estados Unidos de América (EUA), la infección por CMV constituye la principal causa de malformación congénita. La mayoría de los recién nacidos sintomáticos tienen alguna combinación de déficit como retardo mental, parálisis cerebral, pérdida de la audición y visión. Estas secuelas también ocurren en los niños con infección congénita asintomática al nacer, aunque con una frecuencia menor que en los sintomáticos ^(6-8).

El tipo de infección materna (primaria o recurrente) es un factor importante para el tipo de enfermedad en el feto/recién nacido. La infección materna primaria esprobable que provoque una infección sintomática con daño significativo al SNC, especialmente si ésta ocurre antes de las 16 semanas de gestación. Se ha estimado que la infección por CMV constituye la primera causa de sordera neuro-sensorial en los niños ^(6, 9, 10).

Por otro lado, el herpes neonatal constituye una infección sistémica grave con elevada morbi-mortalidad e incidencia variable (1,6-20 /100 000 nacimientos). La mayoría de las infecciones se adquieren en el canal del parto a partir de secreciones maternas infectadas, pero el herpes neonatal también puede adquirirse postnatalmente y ha sido descrita la transmisión intraútero por vía hematógena ^(1, 11).

La sospecha o el diagnóstico de infección congénita por CMV o VHS en la gestante debe ir seguido de la confirmación en el recién nacido antes de las 2 primeras semanas de vida. La técnica más sensible es la detección del ADN del CMV en orina o suero, acompañada de la detección de IgM en el neonato. Por el contrario, una primera detección de cualquiera de los virus antes mencionados o de IgM específica, a partir de las 3 semanas de vida puede corresponder a una infección adquirida intraparto o postnatalmente ^(1, 12).

Existen dos reportes previos de la prevalencia de CMV en gestantes y la incidencia de infección congénita en recién nacidos en Cuba, el último estudio se realizó en el 2007-2008 y resultó en una elevada seroprevalencia y en una incidencia intermedia de infección congénita por CMV (8, 10). Aún más, no hay estudios de seroprevalencia ni de frecuencia de excreción de VHS en gestantes cubanas, y se desconoce la incidencia de infección congénita por este virus en los neonatos.

La identificación de un recién nacido con infección congénita o perinatal, por los virus antes mencionados, es necesaria para poder realizar un seguimiento del mismo e identificar tempranamente las complicaciones clínicas que aparezcan en el período neonatal o las secuelas auditivas, visuales, o del desarrollo psicomotor que pueden no ser detectables al nacimiento pero que necesitan de una intervención precoz. Para ello resulta imprescindible la identificación de gestantes en riesgo de transmitir la infección a sus neonatos durante el período prenatal o perinatal.

Características generales de la Familia.

El término herpes viene del latín herpes que, a su vez, viene del vocablo griego herpein que significa trepar, que refleja la naturaleza de las lesiones cutáneas causadas por algunos herpesvirus ⁽¹³⁾.

Los herpesvirus están ampliamente diseminados en la naturaleza. La mayoría de las especies animales están infectadas al menos con un herpesvirus. Existen por lo menos 200 virus en la familia Herpesviridae (actualmente dividida en tres sub-familias), sin embargo solo 8 de ellos se conocen que infectan habitualmente a los humanos^(13, 14). Ellos son: Virus Herpes simple Tipo 1 (VHS-1), Virus Herpes simple Tipo 2 (VHS-2), Virus Epstein Barr (VEB) Citomegalovirus (CMV), Virus Varicela Zoster (VVZ), Virus Herpes Humano 6 (VHH6), Virus Herpes Humano 7 (VHH7), Virus Herpes Humano 8 ó herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (VHH8 ó HASK) ⁽¹³⁾.

Los miembros de la familia Herpesviridae comparten 4 propiedades biológicas significativas:

1. Ellos codifican para una gran cantidad de enzimas virales involucradas en el metabolismo de los ácidos nucleicos (Ej: timidina quinasa, timidalato sintasa, dUTPasa, ribonuclétido reductasa), en la síntesis del ADN (Ej: ADN polimerasa, helicasa, primasa), y procesamiento de proteínas (Ej: protein quinasa).

2. La síntesis del ADN viral y el ensamblaje de la cápsida ocurre en el núcleo celular, mientras que el procesamiento final del virión tiene lugar en el citoplasma.

3. La producción de progenie viral infecciosa es invariablemente acompañada de destrucción de la célula infectada.

4. Los mecanismos moleculares que conducen a la reactivación del virus de su estado de latencia, no están completamente dilucidados y pueden variar de un virus a otro. El virus puede estar simultáneamente latente en unas células y activo en otras. Aún más, puede haber virus replicándose y excretándose sin producir sintomatología (Ej: excreción asintomática de VHS).

 

Una vez que un individuo adquiere la infección por alguno de los herpesvirus, el virus persiste de por vida. La infección primaria es seguida de un período de latencia que suele ser variable entre individuos y que alterna con períodos de reactivación o recurrencia. Tanto la infección primaria, como las recurrencias virales pueden cursar de manera asintomática o producir síntomas variables que van a depender de muchos factores entre los que se destaca el estado inmunológico de los individuos infectados. Los herpesvirus infectan la mayor parte de la población humana, por lo que las personas adultas usualmente tienen anticuerpos frente a la mayoría de los herpesvirus mencionados, a excepción del VHH-8, cuya prevalencia de infección es menor ^(13, 14). Algunas características de los herpesvirus se aprecian en la Tabla 1.

Tabla 1. Propiedades de los herpesvirus humanos.

 

Nombre	Sub Familia	Tipo celular donde se multiplica	Sitio de Latencia	Vía de Transmisión
Virus Herpes simple-1	Alphaherpesvirinae	Mucoepitelio	Neurona	Contacto
Virus Herpes simple-2	Alphaherpesvirinae	Mucoepitelio	Neurona	Contacto, usualmente sexual
Virus Varicela zoster	Alphaherpesvirinae	Mucoepitelio	Neurona	Contacto o por vía respiratoria
Virus Epstein-Barr	Gammaherpesvirinae	Linfocitos B, epitelio	Linfocitos B	Saliva
Citomegalovirus	Betaherpesvirinae	Epitelio, monocitos, linfocitos	Monocitos linfocitos y posiblemente otros	Contacto, transfusiones sanguíneas, transplacentaria, lactancia.
Virus Herpes Humano 6	Betaherpesvirinae	Linfocitos T y otros	Linfocitos T y otros	Contacto o por vía respiratoria
Virus Herpes Humano-7	Betaherpesvirinae	Linfocitos T y otros	Linfocitos T y otros	Desconocida
Virus herpes Humano-8	Gammaherpesvirinae	Células endoteliales	Desconocida	¿Intercambio de fluidos corporales?

 

Estructura de los herpesvirus.

 Los herpesvirus son virus envueltos que miden entre 120 y 300 nanómetros (nm) de diámetro. La envoltura viral está constituida por una bicapa lipídica (que se adquiere del huésped) con aproximadamente 11 glicoproteínas virales diferentes insertadas en ellaque forman espículas de 8 nm (Figura 1) ^(13, 14).

El espacio entre la envoltura y la cápsida se denomina tegumento. El tegumento es un material amorfo, asimétrico que rodea la cápsida y está compuesto por lípidos, glicoproteínas y poliaminas, su grosor influye en la variabilidad de la talla del virión. El mismo contiene al menos 20 proteínas codificadas por el virus y enzimas involucradas en la iniciación de la replicación. Estos virus tienen una cápsida icosaédrica, la que contiene 162 capsómeros. El genoma está constituido por ADN lineal de doble cadena enrollado en forma de carrete y que codifica para alrededor de 80 polipéptidos; el tamaño del mismo difiere entre los diferentes miembros de la familia, siendo el CMV el que contiene el genoma más largo ^(13, 15).

Figura1. Estructura de los herpesvirus.

 

 

 

 

 

 

Replicación de los herpesvirus.

 1) Adhesión a la superficie celular y fusión: El tropismo celular está determinado por la disponibilidad de los receptores específicos en la superficie de la célula a ser infectada. El virus se une a la membrana celular a través de la unión de las glicoproteínas virales con los receptores específicos de la célula infectada (Familia de receptores de Factor de Necrosis Tumoral, presente en células linfoides; la superfamilia de las inmunoglobulinas (HveB, HveC y HIgR), presentes en células humanas y no humanas; y el 3-O-heparin sulfato, ampliamente distribuido en células humanas). La amplia distribución de estos receptores en la mayoría de los tipos celulares permite la diseminación célula-célula y el variado tropismo de estos virus. Posteriormente, se produce la fusión de las envolturas virales y celulares seguidos de la liberación de la cápsida-tegumento en el citoplasma de la célula^(13, 14).

2) Entrada de la nucleocápsida al citoplasma: La nucleocápsida rodeada de tegumento es transportada a la membrana nuclear a la que se une. El ADN se libera al núcleo a través de canales presentes en el tegumento, participando las proteínas VP1-3, Una vez en el núcleo, el ADN viral se circulariza rápidamente, promovido por proteínas virales y celulares, o por recombinación de secuencias terminales presentes en el genoma viral ^(13, 14).

3) Transcripción y replicación viral: La transcripción de los genes virales en ácido ribonucleico (ARN) mensajero ocurre en el núcleo, mientras que la síntesis de proteínas ocurre en el citoplasma. Este es un proceso complejo que incluye la síntesis de tres clases de proteínas en forma de cascada que son necesarias para la producción de un virus maduro.

- Proteínas alfa: Estas son las proteínas inmediatas tempranas y están involucradas en la regulación del ciclo replicativo e inducción de la síntesis de los genes beta (tempranos)

- Proteínas beta. Estas son las proteínas tempranas y están implicadas en la replicación del ADN (entre estas se incluyen la ADN polimerasa y los factores de transcripción). Son enzimas responsables del metabolismo de ácidos nucleicos, apagan la síntesis celular y promueven la replicación viral. Estas proteínas son blanco de la terapia antiviral, siendo esenciales para la activación de los inhibidores.

- Proteínas gamma. Estas son las proteínas de fase tardía y son componentes estructurales del virus. La síntesis de gamma proteínas comienza después del inicio de la replicación del ADN ^(13, 14).

La transcripción de los genes es dependiente tanto de factores nucleares de la célula como de proteínas codificadas por el virus. El control del ARN mensajero viral, y por tanto, de la síntesis de proteínas virales, determina si la infección llevará a la producción de nuevas partículas víricas y de muerte celular (una infección lítica), a una infección persistente o a la latencia ^(13, 14).

4) Ensamblaje y liberación del virus: Las cápsidas virales son ensambladas en el núcleo de la célula. El ADN es clivado y empaquetado en el interior de las cápsidas vacías. Las proteínas de unión al ADN (VP12 y VP13) participan en el proceso de encapsidación del ADN. Las cápsidas se unen a regiones modificadas de la membrana nuclear y adquieren una envoltura por gemación a través de la membrana nuclear. El virus se fusiona a la membrana externa nuclear liberándose la cápsida, nuevamente desnuda, al citoplasma.

_{La cápsida citoplasmática desnuda, migra a una vesícula emergida de Golgi (donde previamente fueron glicosiladas las proteínas de envoltura) y penetra a la misma por gemación adquiriendo su envoltura definitiva, y quedando envuelta a su vez por la membrana de la vesícula. La vesícula conteniendo al virus envuelto migra a la superficie celular. Finalmente ocurre la fusión de la membrana de la vesícula a la membrana celular y la liberación al exterior de la partícula infectiva mediante exocitosis} ^(13, 14)_.

A continuación describiremos con más detalles dos de los agentes herpesvirales, CMV y VHS, que se asocian con infección congénita y/o perinatal y que serán motivo de estudio en la presente investigación.

 

Citomegalovirus.

El CMV, es un betaherpesvirus con amplia distribución a nivel mundial. Como miembro de esta subfamilia, se caracteriza por su lenta replicación en cultivos celulares y por permanecer asociado a las células. Además exhibe especificidad de especie y solo se multiplica en determinados tipos de células diferenciadas dentro de su especie. El CMV se propaga en cultivos celulares de fibroblastos, lo que contrasta con su tropismo natural, que es en otro tipo de células^(13, 16).

 

Patogenia.

CMV es el clásico virus oportunista, cuya enfermedad aparece después de la infección primaria o la reactivación, en ausencia de una inmunidad suficiente. La enfermedad ocurre en aquellos con compromiso severo de la respuesta inmune (pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida, trasplantados) o en aquellos en los que aún se está desarrollando el sistema inmune (infección congénita ó infección en recién nacidos con muy bajo peso al nacer) ^(14, 17-19).

La replicación persistente ocurre en células epiteliales de glándulas salivales y de riñón, con excreción esporádica en los fluidos corporales durante la vida. La latencia del CMV y la reactivación son controladas por la represión de los genes de la célula huésped y la activación puede estar influenciada por un ambiente de citoquinas y de factor de crecimiento ^{(14, 17, 20, 21)}.

La patogénesis de la enfermedad es el resultado de tres eventos colaboradores:

• Un proceso dirigido por las citoquinas proinflamatorias que estimula las células latentemente infectadas para diferenciar y reactivar el virus latente.

• Inmunosupresión que permite la amplificación viral, sea local o sistémica.

• Daño viral indirecto por la acción del sistema inmune, que se manifiesta como una enfermedad aguda o crónica ⁽²²⁾.

La infección primaria se inicia típicamente con la replicación en el epitelio de mucosas, como puerta de entrada que sigue al contacto directo con secreciones infectadas. Luego ocurre una fase sistémica que depende de la viremia asociada a leucocitos, la que puede durar muchos meses y está acompañada de excreción viral en orina, saliva, leche materna y secreciones genitales. El virus exhibe un amplio rango de tropismo para células diferenciadas, especialmente cuando la vigilancia inmune está comprometida ^{(14, 23, 24)}.

Luego de esta replicación inicial aparece la respuesta inmune que ejerce un efecto supresor en esta, pero el virus no es eliminado completamente. Se establece así una infección latente, donde se produce una cantidad de virus en sangre periférica y en sitios epiteliales de forma intermitente a lo largo de la vida del huésped ^{(14, 25, 26)}.

 

Patogenia de la infección congénita por CMV.

En la infección materna primaria, la respuesta inmune antiviral comienza al mismo tiempo que ocurre la transmisión del virus al feto, mientras que en la recurrencia viral, la transmisión al feto ocurre en presencia de la respuesta inmune celular y humoral específica. Como resultado de lo anterior, la viremia ocurre con mayor frecuencia en los casos con infección primaria ^{(2, 14, 27)}.

Durante la infección primaria de la madre, los leucocitos transportan virus infecciosos, que pueden transmitir la infección por CMV a las células endoteliales microvasculares. Estas células se encuentran en contacto directo con los citotrofoblastos de las vellosidades de anclaje, que invaden las arteriolas maternas y que forman híbridos de células maternas y fetales. Los citotrofoblastos infectados pueden transmitir la infección a los tejidos subyacentes del corion velloso, incluidos los fibroblastos y células endoteliales fetales, y entonces diseminarse al feto ^{(2, 14, 28)}.

En el caso de la infección congénita, luego de una recurrencia de la infección materna, se debe considerar la placenta como un semi-trasplante que induce inmunosupresión local en el útero, lo que puede ocasionar la reactivación del virus latente en los macrófagos de la pared uterina, con una transmisión de CMV a los citotrofoblastos, entonces el virus se puede diseminar de una manera retrógada a las vellosidades de anclaje y subsecuentemente al feto ^{(2, 14, 29)}.

Como consecuencia de la infección placentaria, el CMV actúa sobre la diferenciación citotrofoblástica y la invasividad. Esto puede explicar los abortos que ocurren en las gestantes con infección primaria en los primeros meses del embarazo. La infección de la placenta puede conllevar a una transmisión al feto, la que ha sido reportada en un 30-50% de los casos, por lo que se puede afirmar que la infección congénita puede ser adquirida en el útero luego de una primoinfección o una reactivación viral ^{(2, 14, 27, 30)}.

Poco se conoce de los mecanismos por los que el CMV daña al feto. Se plantea que la diseminación en el feto ocurre por la sangre y las células retículo endoteliales infectadas, las que pueden causar una vasculitis obliterante y lesiones inflamatorias en tejidos periféricos ⁽³¹⁾.

La patogénesis de la enfermedad en el niño infectado puede ser explicada por la replicación viral y el daño celular secundario. Sin embargo, una notable excepción es la enfermedad del SNC. La patología del SNC en niños con infección congénita se reporta para un número limitado de casos y la descripción patológica de los cambios en el cerebro es variable. Han sido descritos varios hallazgos patológicos entre los que se incluyen déficits de migración, calcificaciones, déficits en la celularidad, áreas de cerebritis local e hipoplasia cerebelar. Estas anormalidades se encuentran en la mayoría de los casos en ambos hemisferios cerebrales de forma simétrica, lo que es consistente con la toma del neuroepitelio de la zona subventricular y/o la enfermedad secundaria a la vasculitis en el SNC. De forma alternativa la enfermedad puede ser secundaria a la inflamación del SNC, lo que se basa en el hallazgo de células inflamatorias ^{(14, 32, 33)}.

En general, la enfermedad del SNC permanece estática en el período post natal con la excepción del sistema auditivo. Las anormalidades auditivas se detectan en el 8% de los casos con infección congénita; las que pueden progresar en los seis primeros años de vida ^(34, 35). No se conoce cuál es el origen de la progresión de la enfermedad luego del nacimiento, si ésta se debe a una reactivación del virus, a una respuesta inmunológica tardía o a una presentación clínica tardía del daño que ya existía desde el momento de la infección inicial ⁽³²⁾. En estudios realizados en modelos animales se ha encontrado que los genes de modulación inmune al parecer juegan un rol significativo en la pérdida auditiva ^(36, 37).

 

_{Respuesta inmune frente a la infección por CMV.}

Los desórdenes causados por el CMV están asociados a la competencia del sistema inmune del huésped. Los mecanismos inmunes celulares y humorales están envueltos en la respuesta a la infección viral ^{(14, 32, 38)}.

La infección primaria se encuentra bajo el control coordinado de la repuesta inmune innata y adaptativa. Las células asesinas naturales (NK, siglas del inglés, natural killer) son las primeras células del sistema inmune que participan en el control de la infección viral. La respuesta adaptativa protectora se encuentra mediada por los linfocitos T y los anticuerpos juegan un rol secundario en la mayoría de los casos ^(14, 39-41).

La cinética de la producción de Inmunoglobulina M (IgM) contra el CMV durante la infección primaria puede variar entre diferentes individuos. En general, el pico de la IgM puede ser detectado durante los primeros 1 a 3 meses luego del comienzo de la infección, posteriormente el título empieza a caer, hasta su desaparición de forma general de 6 a 12 meses. La Inmunoglobulina G (IgG) aparece desde el final de la infección primaria y persiste toda la vida ^(2, 14).

La infección primaria en huéspedes inmunocompetentes es acompañada de la activación y diferenciación de linfocitos T CD8+ (siglas del inglés, cluster of differentiation) nativos hacia células de memoria/efectoras. Se plantea que en el período perinatal ésta respuesta está alterada debido a la alta tasa de enfermedad en la infección congénita. A pesar de las claras similitudes entre la inmunidad celular del feto y la del adulto, la inmunidad celular puede no ser completamente funcional en el feto ^{(14, 42, 43)}.

 

Epidemiología.

Los estudios seroepidemiológicos han demostrado que el CMV humano está mundialmente distribuido entre las poblaciones humanas, desde los países desarrollados hasta las comunidades aborígenes. La prevalencia es mayor y el virus se adquiere en edades más tempranas de la vida en los países en vías de desarrollo y en los estratos socioeconómicos más bajos de los países desarrollados. La prevalencia global de la infección por CMV en la población adulta es alta, con variaciones entre un 40-100% ^{(5, 14, 44)}.

El período de incubación es variable, entre 3 y 12 semanas. Produce una infección generalmente asintomática en el adulto inmunocompetente, pero ocasionalmente puede producir un cuadro pseudogripal con fiebre, astenia y artromialgias ⁽¹⁴⁾.

Existen tres picos de edad para adquirir la infección por CMV; durante la infancia y niñez, en la adultez y durante el embarazo ^(3, 5).

El CMV no es altamente contagioso y la transmisión requiere el contacto directo, cercano y prolongado con material infeccioso. Después de la infección inicial, las partículas virales infecciosas son excretadas en la orina, saliva, lágrimas, semen y secreciones cervicales por meses y hasta años. Debido a esto, los mayores niveles de infección ocurre en aquellas personas que están en contacto cercano con los fluidos corporales donde se excreta el virus, por ejemplo las parejas sexuales, niños en edad preescolar y las personas encargadas de su cuidado ^{(3,14, 45, 46)}. Las transfusiones de sangre y los trasplantes de órganos sólidos y médula ósea también constituyen una fuente de transmisión importante en la actualidad ^(47, 48).

 

Transmisión Vertical.

 La transmisión de la madre al feto o recién nacido es común y juega un importante papel en el mantenimiento de la infección por CMV en la población. El virus se transmite de la madre al hijo por tres vías: transplacentaria, intraparto y por la leche materna ^(1, 14).

La adquisición de la infección en las primeras 16 semanas de gestación se asocia una incidencia más elevada de complicaciones y de secuelas graves para el niño ^(1, 14).

La prevalencia de infección materna primaria por CMV durante el embarazo varía entre 1-4%, con mayor proporción de mujeres jóvenes, sin casarse y de bajo nivel socioeconómico. La transmisión al feto en una infección primaria ocurre en un 40-50% de estos embarazos. No hay evidencias de que el tiempo de gestación interfiera con la transmisión ^{(1, 14, 27, 30)}.

La incidencia de la infección congénita por CMV oscila entre 0,5-2,2% en los países desarrollados. Las anomalías son muy similares a la que se producen en infecciones congénitas por otros agentes virales y no virales ^(1, 14,30). La infección congénita es un problema médico importante debido a que causa daño al SNC y otros órganos. La mayoría de los recién nacidos sintomáticos tienen alguna combinación de déficit como retardo mental, parálisis cerebral, pérdida de la audición y visión. Las anormalidades clínicas asociadas con riesgo de secuelas del SNC son coriorretinitis, microcefalia y examen neurológico anormal. Estas secuelas también ocurren en los niños con infección congénita asintomática al nacer, aunque con una frecuencia menor que en los sintomáticos ^{(1, 14, 49)}.

El tipo de infección materna (primaria o recurrente) es un factor importante para el tipo de enfermedad en el feto/recién nacido. La infección materna primaria es probable que provoque una infección sintomática con daño significativo al SNC. Se ha estimado que la infección por CMV constituye la primera causa de sordera sensorineural en los niños ^{(1, 14, 50, 51)}.

La transmisión intraparto está relacionada con la excreción local de virus. Aproximadamente el 10% de las mujeres excretan virus en vagina o cérvix. Si el virus está presente en el momento del parto, la transmisión es del 50% aproximadamente. Los recién nacidos que adquieren el virus durante el nacimiento son negativos durante las primeras 3 semanas de vida y lo comienzan a excretar normalmente alrededor de las 6 semanas ^{(14, 52, 53)}.

La ruta más común de transmisión madre-hijo es por la leche materna. La transmisión está relacionada con la presencia de virus en la leche y el tiempo de duración de la lactancia materna ^(54-56).

La adquisición del virus durante el parto o la lactancia materna no está asociada a una alta morbilidad como ocurre en la infección congénita, excepto en niños prematuros. Sin embargo, esta forma de transmisión juega un papel muy importante en la epidemiología de la infección por CMV. Los niños que adquieren el virus a partir de su madre, normalmente excretan virus por años convirtiéndose en una fuente importante de diseminación viral a otros niños y adultos. La proporción de niños que adquieren CMV durante su primer año de vida está directamente relacionada a la prevalencia de la infección materna y a la proporción de madres que lactan a sus hijos ^{(55, 57, 58)}.

 

Manifestaciones Clínicas.

Como regla general, la infección por el CMV es clínicamente silente en el paciente inmunocompetente, aunque puede causar un síndrome mononucleósico o una infección severa, similar a la que aparece en pacientes inmunocomprometidos ^{(14, 59, 60)}.

La infección sintomática es poco común en los niños. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, el virus provoca una enfermedad grave, que puede cursar con fiebre y hepatitis. En pacientes con algún tipo de inmunosupresión, el CMV ocasiona síntomas y signos en diferentes sistemas de órganos como encefalitis, neumonías, esofagitis, colitis, retinitis ^{(1, 14, 61)}.

El 90% de las infecciones adquiridas en las gestantes son clínicamente silentes. En aquellas que muestran síntomas, el orden de frecuencia de estos es: mononucleosis, enfermedad febril, parálisis de Bell, debilidad, dolor de garganta, tos, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, escalofríos, mialgias, náuseas, polihidramnios, oligoamnios y adelgazamiento de la placenta. La infección primaria ocurre en el 1-5% de las mujeres seronegativas durante el embarazo ^(14, 62-64).

 

Manifestaciones clínicas de la infección congénita por CMV:

La infección fetal afecta alrededor del 40% de los fetos en cualquier momento del embarazo. El daño del feto es mayor cuando la infección en la madre ocurre más temprano en el embarazo, sin embargo, éste ocurre solo en un 10 % de los fetos, en los cuales el 90% tiene un curso asintomático. Efectos tardíos pueden esperarse en el 25% de los niños asintomáticos y en el 75% de los niños sintomáticos ^{(1, 14, 33, 65)}.

El 10-15% de los neonatos son sintomáticos al nacimiento. La enfermedad por inclusión citomegálica ocurre en el 5% de estos e incluye principalmente afectación del sistema reticuloendotelial, el SNC y es frecuente la prematuridad ^{(1, 14, 66)}.

En prematuros puede aparecer como un síndrome caracterizado por hepatoesplenomegalia, linfocitosis atípica, trombocitopenia, empeoramiento del estado respiratorio, síntomas gastrointestinales que van desde una diarrea media hasta una enterocolitis necrotizante severa y apariencia séptica (apnea, bradicardia, palidez grisácea y distensión abdominal ^{(14, 66, 67)}.

Los principales hallazgos clínicos en los recién nacidos sintomáticos, por orden de frecuencia son: petequias o púrpura, crecimiento intrauterino retardado (CIUR), hepatoesplenomegalia, íctero al nacimiento, anemia hemolítica, neumonía, hepatitis (con colestasis y calcificaciones) y trombocitopenia, estos signos usualmente mejoran en unas semanas a meses. También se han descrito anormalidades neurológicas en un gran número de casos, las que incluyen microcefalia, pobre alimentación, letargo, hipotonía generalizada, convulsiones, atrofia cortical, lisencefalia y ventriculomegalia ⁽³³⁾. La pérdida auditiva es común en el 56% de los sintomáticos y la corioretinitis en el 10%. Las tomografías axiales computarizadas (TAC) pueden mostrar alteraciones en el 75% de los sintomáticos, encontrándose la calcificación periventricular como hallazgo más común ^{(1, 14, 33, 65, 68)}. De éstos, el 50-60% presentarán secuelas importantes como: retraso psicomotor (45-90%), déficit auditivo neuro sensorial (30-65%) que puede ser de aparición tardía, déficit visual (15-30%) ^(69-71).

 

Diagnóstico de laboratorio de la infección congénita por CMV en gestantes y recién nacidos.

1. Diagnóstico Citológico

Se realiza en muestras de tejidos o fluidos en los que se sospecha la presencia de la infección, mediante la detección de la citopatología provocada por el virus en alguna de las tinciones empleadas. Las células de inclusión citomegálicas son aquellas que se encuentran aumentadas de tamaño, con un núcleo grande, y un espacio peri nuclear claro, conocidas también por “ojo de búho”. No es un método sensible para la detección viral, pero provee una fuerte evidencia de la afectación del tejido ^(14, 72).

2. Diagnóstico Serológico

Las técnicas serológicas son útiles para determinar si una infección ocurrió en el pasado (presencia de IgG) o de forma reciente (presencia de IgM o seroconversión de anticuerpos (Acs) IgG), en un huésped inmunocompetente. La determinación de IgM, sin embargo, puede arrojar resultados positivos tanto en pacientes con infección primaria como en aquellos con reactivación, incluso puede no estar siempre presente durante la infección primaria ^(1, 14,73).

Por tanto, la seroconversión de Acs IgG específicos a CMV durante la gestación indica infección primaria, mientras que la detección de Acs IgG e IgM positivos frente a CMV, indica infección activa, pero no confirma la infección primaria ⁽¹⁴⁾.

Adicionalmente, en gestantes que estén en el primer trimestre de embarazo, donde aparezcan cualquiera de éstos dos patrones serológicos antes mencionados, se puede valorar la posibilidad de que se trate de una infección primaria o recurrencia pre-concepcional, ya que la IgM puede persistir positiva más de 6 meses ^(1, 14).Por ello, en ausencia de infección materna sintomática, se solicitará la detección de avidez de los anticuerpos IgG, que puede ayudar a conocer el momento de la infección (si se trata de una infección primaria o reactivación/reinfección) ^{(1, 5,14, 74, 75)}.

3. Pruebas para detección del virus

El aislamiento constituye una técnica muy laboriosa y difícil, en ocasiones toma más de dos semanas en aparecer el efecto citopático. Se ha empleado frecuentemente la detección de antígenos precoces fluorescentes, donde se puede detectar la presencia de infección por CMV 48-72 horas después de inoculada la muestra en cultivo de células. Sin embargo, con el advenimiento de los métodos moleculares, las técnicas tradicionales de cultivo y detección de antígenos han sido sustituidas, debido a la mayor sensibilidad, especificidad y rapidez de las técnicas moleculares para brindar diagnósticos ^(1, 14).

Existen variedad de métodos moleculares empleados para la detección de CMV en muestras clínicas de pacientes inmunocomprometidos, entre los que se incluye la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), (siglas del inglés, polymerase chain reaction) cualitativa y cuantitativa, amplificación basada en la secuencia de ácidos nucleicos y detección por hibridación de captura de ADN ^(14, 76-78).

 

Diagnóstico de transmisión fetal de CMV.

La amniocentesis con amplificación del ADN viral en líquido amniótico (LA) es el método de elección. Debido al especial tropismo del virus por el riñón fetal, la PCR en LA tiene una sensibilidad del 90-95% y una especificidad del 95-100% si se realiza como mínimo 6–7 semanas después de la posible infección materna y siempre después de las 21 semanas de gestación. Si resulta positivo, demuestra que se ha producido infección fetal. La conducta posterior irá dirigida a la detección de marcadores de afectación fetal que puedan ayudar a determinar el pronóstico neonatal ^{(1, 14, 79-81)}.

El diagnóstico de afectación fetal se realiza teniendo en cuenta los marcadores ecográficos, los marcadores del SNC, los biológicos, virológicos y otros marcadores de infección sintomática. Los marcadores ecográficos de afectación fetal solo están presentes en el 10-15% de los fetos infectados. Acostumbran a ser defectos progresivos y pueden no aparecer hasta el 3^er trimestre. La sensibilidad de la ecografía dirigida para la detección de lesiones producidas por CMV, incluidas las lesiones del SNC es elevada y puede llegar al 80-85% ^(82-84).

Los marcadores del SNC son de aparición tardía, y de mal pronóstico. El hallazgo de anomalías del SNC se asocia en general a secuelas graves en el recién nacido (ventriculomegalia, hidrocefalia, calcificaciones periventriculares, focos ecogénicos intraparenquimatosos, microcefalia, anomalías de las circunvoluciones cerebrales, entre otras) ⁽¹⁾.

Otros marcadores de infección sintomática son: CIUR, ascitis, hidrops, hiperecogenicidad intestinal, focos hiperecogénicos hepáticos, hepatomegalia, cardiomegalia, oligoamnios ^(1, 14).

Marcadores biológicos y virológicos de afectación en sangre fetal: estudios recientes han intentado valorar en sangre fetal los marcadores biológicos y virológicos que se encuentran alterados en el recién nacido con enfermedad por inclusión citomegálica para poder hacer una predicción del pronóstico del feto infectado, sobre todo cuando no presenta marcadores ecográficos de afectación severa (SNC). Los marcadores que mejor se han correlacionado con un feto/recién nacido sintomático son: plaquetopenia, sobre todo severa (< 70000/microlitros (μl)), IgM a CMV positiva, viremia elevada (>30000 copias/mililitros (ml)) ^(1, 76).

El diagnóstico post natal puede ser realizado por el cultivo del virus o la detección del ADN viral, mediante la técnica PCR de la orina, saliva y sangre en las dos o tres primeras semanas luego del nacimiento, lo que se considera en la actualidad el estándar de oro en el diagnóstico de la infección congénita. Después de este tiempo no se puede diferenciar entre una infección adquirida de forma prenatal o postnatal ^{(1, 14, 76)}.

Los anticuerpos IgG anti CMV de un feto provienen con alta probabilidad de su madre seropositiva. Estos anticuerpos desaparecen completamente entre los cuatro y los nueve meses después del nacimiento. Sin embargo, el hallazgo de anticuerpos IgM anti CMV en un recién nacido confirma la infección congénita ^(31, 68).

 

Prevención y Tratamiento.

Prevención:

La prevención de la infección materna por CMV posibilitaría una solución a un importante problema de salud general, pero aún no existe una medida que garantice esto.

Prevención primaria de la infección por CMV durante el embarazo: En todas las gestantes, especialmente las seronegativas conocidas, pero también en las gestantes inmunes por el riesgo de re-infección, es importante recordar las medidas higiénicas profilácticas para prevenir la infección por CMV durante la gestación ^{(2, 85, 86)}.

Los niños menores de 3 años son la principal fuente de contagio. El lavado frecuente de las manos con agua caliente y jabón después del contacto con saliva y orina (cambio de pañales, alimentación, tocar juguetes, entre otros) y evitar el contacto íntimo con niños pequeños (besos en la boca, compartir cubiertos y vasos) son las medidas más efectivas ^(87, 88).

Una forma de prevención secundaria, en este caso para evitar el nacimiento de un feto con un daño mayor debido a la infección congénita, sería la búsqueda de signos de afectación mayores por ultrasonido, y en particular los signos cerebrales que implicarían la terminación del embarazo. Otras estrategias, pero de prevención terciaria, sería la búsqueda de recién nacidos infectados y de trastornos auditivos en los niños, lo que permitiría el manejo adecuado de estos pacientes ⁽³¹⁾.

Vacunas contra CMV:Debido al hecho de que la infección congénita es la principal causa de retraso mental en los niños de países desarrollados, el desarrollo de un candidato vacunal contra CMV es una estrategia primordial para la erradicación de este virus en la población humana a través de la vacunación (2). Los intentos por lograr una vacuna para la prevención de la infección en gestantes datan de 25 años, pero ninguna vacuna en la actualidad está aprobada o se encuentra cerca de serlo ^{(9, 13, 89)}.

Inmunización pasiva:A pesar que existen distintos estudios en marcha con inmunoglobulina hiperinmune, de momento no existe ningún tratamiento de aplicación clínica para disminuir la transmisión intrauterina del virus o la afectación fetal ^(1, 9, 90).

 

Tratamiento Antiviral:

 Existen cuatro agentes antivirales aprobados para el tratamiento de la enfermedad por CMV: Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet y Cidofovir. Estos medicamentos han demostrado la reducción o eliminación de la viremia y de la excreción, así como la prevención o el control de la enfermedad en situaciones específicas en inmunocomprometidos. Sin embargo, todas estas drogas poseen un potencial de toxicidad significativa, por lo que sólo se usan en pacientes con compromiso serio para la vida o riesgo de invalidez ^{(13, 91, 92)}.

En algunos estudios se promueve el tratamiento de la infección congénita severa con Ganciclovir, basados en la evidencia de que previene la pérdida tardía de la audición. No obstante, no hay evidencia que sostenga que se deban tratar los niños asintomáticos o los de mayor edad con infección congénita por CMV. Hasta el momento no han sido aprobados agentes antivirales para tratar la infección congénita ^(13, 92).

 

Virus de Herpes Simple.

 Los VHS fueron los primeros herpesvirus que afectan a humanos en ser descubiertos, y son uno de los virus más intensamente estudiados, debido a sus propiedades biológicas, particularmente sus habilidades de causar variedad de enfermedades, permanecer latente en el huésped de por vida y causar lesiones, durante las reactivaciones, cerca o en el mismo sitio de la infección inicial. Existen 2 serotipos, VHS-1 y VHS-2, los que comparten un 50-70 % de homología en su genoma ^(11, 13).

En general, los virus del género Alphaherpesvirinae se caracterizan por su ciclo de replicación corto, su habilidad para destruir las células infectadas, establecer infecciones latentes y replicarse en el SNC ^(11, 13).

 

Patogenia y Patología.

El sello distintivo de una infección por VHS es la habilidad de infectar células mucosas epiteliales. Los VHS tipo 1 y 2 pueden infectar tanto a humanos como a otros animales, pero sólo los humanos presentan síntomas de enfermedad. La infección primaria ocurre al ponerse en contacto directo la piel lacerada o mucosas de una persona susceptible, que nunca se ha infectado con VHS, con secreciones o fluídos de una persona previamente infectada, que se encuentra excretando el virus. El sitio de infección inicial depende de la manera en la que el paciente adquiere el virus. Muchas veces se hace notar que el VHS-1 causa infecciones en áreas por encima de la cintura y el VHS-2 por debajo de la cintura pero esto refleja el modo de transmisión más que alguna propiedad intrínseca del virus ^(11, 13).

Una vez que ocurre la infección, se produce la replicación y diseminación del virus en el sitio de infección, seguido de la entrada del mismo a las neuronas sensoriales, donde la nucleocápsida viral es transportada por vía axonal retrógrada al núcleo de la neurona. El ADN va a persistir en el núcleo en forma episomal, permaneciendo reprimida la expresión de genes líticos, estableciéndose así la latencia viral en células neuronales, que puede durar meses o años en dependencia de muchos factores, entre los que se destaca el estado inmune del individuo infectado ^(11,13). En el caso de las infecciones herpéticas de la mucosa oral, el virus persiste en estado de latencia en el ganglio trigémino, mientras que en las infecciones de la mucosa genital la latencia ocurre en el ganglio sacro ^(93-95). Ambos tipos de VHS pueden también infectar macrófagos y linfocitos de forma latente ^(11, 96).

Luego de cierto período de tiempo, en una fracción de las neuronas que portan el virus latente, puede ocurrir reactivación viral. El virus infeccioso es transportado por vía axonal anterógrada a los tejidos periféricos, usualmente a las mismas células o a un sitio cercano al sitio de la infección inicial. Dependiendo de muchos factores, entre ellos el estado inmune del huésped, la reactivación puede cursar de manera asintomática o producir lesiones que pueden variar considerablemente en su severidad ^(97-101).

Hay varios factores que desencadenan una recurrencia, la mayoría relacionados a estrés (tensión). También parece que la exposición solar y quizás la fiebre pueden conllevar una recurrencia. Estos factores pueden causar algún grado de supresión inmune que conlleve a la renovación de la proliferación viral en la célula nerviosa. Las infecciones recurrentes generalmente son menos pronunciadas que la infección primaria y se resuelven más rápidamente ^(11, 13).

Los cambios patogénicos varían de acuerdo con el tejido infectado. En general, la lesión específica se caracteriza por la presencia de los cuerpos de inclusión citoplasmáticos, que no son más que masas homogéneas colocadas en medio de los núcleos severamente desorganizados, en los cuales la cromatina margina a la membrana nuclear. Alrededor de la lesión específica están presentes evidencias de reacción inflamatoria aguda ⁽¹¹⁾.

En la piel y las mucosas la lesión típica es una vesícula unilobar, tensa en la piel, y células epiteliales balonadas que contienen inclusiones intranucleares, que pueden observarse sobre todo en las márgenes de las vesículas. El contenido de líquido de las vesículas está constituido por células epiteliales infectadas incluyendo células gigantes multinucleadas y leucocitos. En el corium no hay necrosis, pero los capilares están dilatados y presentan infiltrados de células mononucleares y polinucleares.En las mucosas, debido a la maceración, se presenta una salida precoz del líquido de las vesículas, que las colapsa, sobre todo las llenas de fibrina. Las células edematosas forman una cubierta gris sobre la lesión ulcerosa ^(11, 13).

 

Respuesta inmune a los VHS 1 y 2.

 Como es de esperarse, ambas ramas de la respuesta inmune, la celular y la humoral, están involucradas. El interferón (IFN) es importante en la limitación de la infección inicial y las células NK también están implicadas en esta fase. Las células T CD8+ y los macrófagos forman la rama celular de la respuesta y eliminan células infectadas ^(102, 103).

La rama humoral de la respuesta se caracteriza por la producción de Acs contra las glicoproteínas de superficie. Los Acs IgM aparecen de manera transitoria durante la infección primaria, y son seguidos por la elevación de los Acs IgG e IgA, los que persisten ^(104, 105). Los Acs neutralizantes y los Acs dependientes de la citotoxicidad celular aparecen 2 a 6 semanas después de la infección y persisten toda la vida ⁽¹¹⁾.Se ha demostrado la presencia de antígenos de reacción cruzada entre VHS-1 y VHS-2.

Los intentos por definir las bases inmunológicas asociadas a la frecuencia de las recurrencias se han enfocado en la respuesta inmune mediada por células y se ha correlacionado la aparición de las lesiones con la respuesta citotóxica y la disminución en la producción de algunas citocinas como el IFN ⁽¹⁰⁶⁾.

La respuesta del huésped al VHS puede influir en la aparición de la enfermedad y la severidad de la misma, pero no previene de la recurrencia o de la reinfección exógena.

No es sorprendente que los Acs transplacentarios adquiridos de la madre, no son totalmente protectores frente a la infección del recién nacido, pero sí limitan la severidad de la infección ^(107, 108). Los recién nacidos infectados producen Acs IgM específicos a VHS en las 3 primeras semanas de la infección los que se incrementan durante los primeros 2 a 3 meses.

 

Epidemiología.

La seroprevalencia en el adulto, a nivel mundial, es de 60-75% para VHS-1 y de 11-30% para VHS-2 ^(11, 13). La transmisión del virus requiere un contacto directo e íntimo de persona a persona. El VHS tiene un período de incubación variable, entre 2 y 12 días. El contacto inicial suele ser con el VHS-1 durante la infancia, produciendo una infección subclínica en el 90% de los casos, o gingivoestomatitis y herpes labial en el 10% restante. A partir del inicio de la actividad sexual, principalmente VHS-2 (pero también VHS-1) producen la infección genital que se transmite, en la mayoría de ocasiones, a partir de un portador asintomático ^{(11, 109, 110)}.

Las infecciones por el VHS-1 usualmente toman la cara y la piel por encima de la cintura; sin embargo, el número de infecciones genitales por este virus está en aumento. Las infecciones por el VHS-2 aparecen generalmente en los genitales o la piel por debajo de la cintura, en los adolescentes y adultos sexualmente activos. Este último es el agente causal más común de la infección neonatal. La transmisión vertical del virus en el momento del parto puede producir una infección neonatal muy grave ^{(11, 13, 111)}.

La incidencia de la infección neonatal se estima con un rango de 1,6-20/100000 nacidos vivos. Es más frecuente en los prematuros. Su transmisión ocurre durante el nacimiento a través del canal del parto infectado (85%), por una infección intraútero (5%, o 1 por cada 100000 neonatos) o una infección postnatal (10%). El 75% de las infecciones son causadas por el VHS-2 y el 25% por el VHS-1. Las infecciones intrauterinas como causa de malformaciones congénitas han sido implicadas en raros casos ^{(1, 11, 110)}.

El riesgo de adquirir la infección en el momento del parto de una madre con infección primaria en sus genitales es del 33 al 50%, mientras que en caso de reinfección es mucho menor (0 a 5%). El diagnóstico clínico entre infección primaria y reinfección, es casi imposible si la paciente no refiere antecedentes de lesión por VHS ^(1, 11,112).

El VHS en el período postnatal se transmite por personas sintomáticas o asintomáticas, con infecciones primarias o recurrentes. La infección por el VHS-1 usualmente se produce del contacto directo con las secreciones orales infectadas o con las lesiones. La infección por el VHS-2 se produce por contacto directo con las secreciones genitales infectadas o lesiones mediante la actividad sexual ^(11, 112). Las infecciones genitales por el VHS-1 en los niños puede ser el resultado de la auto inoculación del virus de la boca, mientras que el abuso sexual siempre debe ser considerado en los niños prepuberales con infecciones genitales por el VHS-2. Los virus aislados de los genitales en los niños deben ser tipificados para diferenciar el tipo-1 del tipo-2 ^(110, 112).

Normalmente, el VHS-1 se adquiere durante los primeros años en grupos con bajonivel socioeconómico. Los pacientes con gingivoestomatitis o herpes genital eliminan el virus por una semana y a veces por varias. Los pacientes con infecciones recurrentes lo eliminan por períodos más cortos, 2 ó 3 días. Las infecciones asintomáticas reactivadas en personas infectadas son frecuentes y persisten de por vida ^(1, 11).

Manifestaciones Clínicas.

Formas de presentación de la infección por VHS: 

1. La infección primaria.

2. La primera infección no primaria (infección inicial).

3. La infección recurrente.

         1. La Infección primaria.

Es la primera experiencia con el VHS y, por lo tanto, es en pacientes seronegativas que son susceptibles y en la mayoría de los casos se manifiesta como una infección asintomática (subclínica), otras veces presentan lesiones locales superficiales acompañadas de distintos grados de manifestaciones sistémicas. En los casos no fatales se desarrolla una respuesta de la inmunidad celular y aparecen los anticuerpos circulantes ^{(1, 11, 110)}. 

       2. Primera infección no primaria (infección inicial).

Es la infección que se presenta en pacientes con inmunidad previa para un tipo de los 2 VHS. Por ejemplo, la infección previa con el VHS-1 y la infección posterior por el VHS-2. Estas infecciones son menos severas que las primarias ^{(11, 110, 113)}.

En las embarazadas próximas al parto, la infección inicial puede producir una forma infecciosa severa en el RN debido a la ausencia anticuerpos tipo específicos ^(1, 11).

        3. Infección recurrente.

Representa una reactivación de una infección latente en un paciente inmune con anticuerpos específicos circulantes. Los pacientes inmunocomprometidos, sobre todo aquellos que presentan disfunción de la inmunidad celular, pueden presentar lesiones severas. No obstante, la reactivación viral puede presentarse sin manifestaciones clínicas presentando solo excreción viral asintomática ^{(1, 11, 110)}.

En los pacientes con buena respuesta inmune, las lesiones pueden estar localizadas en la piel y las mucosas. La diseminación hematógena del virus se presenta principalmente en los recién nacidos malnutridos, en las enfermedades de la piel (eczema), y en las disfunciones inmunes de las células T. En estos casos, el virus se disemina a partir del sitio de entrada y llega a los órganos susceptibles. El virus prolifera en estos órganos y se presenta una viremia secundaria con evidencias marcadas de destrucción celular ^{(1, 11, 113)}.

 

Manifestaciones clínicas producidas por el VHS-1.

La gingivoestomatitis es la forma clínica más frecuente en los niños que desarrollan un cuadro sintomático, aunque también se puede ver en los adultos, y es generalmente producido por el VHS-1. Se caracteriza por la presencia de múltiples vesículas en la mucosa bucal, encías, velo del paladar y los labios. Son múltiples, dolorosas y cubiertas en ocasiones por una membrana amarillo-grisácea que sangran con facilidad. Como síntomas asociados se señalan: salivación, rechazo a los alimentos y halitosis, acompañado de fiebre elevada. Otras veces el inicio es insidioso dado por fiebre e irritabilidad 1 a 2 días antes de la aparición de las lesiones típicas ^(11, 114).

La faringitis herpética en casos raros sobre todo en los adolescentes especialmente en la edad escolar, las úlceras se desarrollan en las amígdalas y sus pilares con un exudado gris, que se confunden con amigdalitis aguda post-estreptocócica, la infección por VEB o con la herpangina. Sin embargo, la faringitis herpética raramente cursa aislada y la presencia de lesiones en otras localizaciones de la mucosa oral establece el diagnóstico. Es más frecuente en las infecciones por el VHS-2 debido al sexo oral, tanto en heterosexuales como en los homosexuales^(11, 110).

El panadizo herpético en contraste con la mucosa urogenital, la epidermis intacta es relativamente resistente a la infección por el VHS. Uno de los sitios más frecuentes de inoculación son los dedos y la lesión más frecuente es el panadizo herpético. Estas lesiones de la mano se producen en dos grupos de edades: en los niños pequeños por autoinoculación cuando se chupa el dedo en presencia de estomatitis y en las mujeres con infección genital recurrente por el VHS-2 y una historia de herpes genital ⁽¹¹⁰⁾.

La queratoconjuntivitis herpética: Esta es una infección del ojo primariamente causada por el VHS-1. Puede ser recurrente y conducir a ceguera. Esta lesión es secundaria a un trauma de la córnea, y se acompaña de síntomas como fotofobia, lagrimeo, quémosis. La infección está asociada a úlceras de la córnea ^(115, 116).

• Recurrencias de la infección por el VHS-1

Se localizan en la piel de la cara y los labios como lesiones pápulo vesiculosas de moderada intensidad, vulgarmente conocidas como mal de garganta o vesículas por fiebre y ocasionalmente como úlceras orales. Estas lesiones se presentan entre el 16 y el 45% de los adultos, el 25% de los cuales presentan más de dos recurrencias en un año ^{(11, 13, 112)}.

El herpes labial y la estomatitis herpética recurrentes se caracterizan por la aparición de un número variable de lesiones vesiculosas superficiales sobre una base eritematosa, que evolucionan hacia la formación de úlceras y costras típicas que curan en unos días y son de evolución más rápida y corta. Raramente pueden presentarse recurrencias del herpes corneal ⁽¹¹⁷⁾. Los pacientes inmunocomprometidos presentan formas severas ⁽¹¹⁾.

 

Manifestaciones clínicas producidas por el VHS-2.

• Lesiones genitales

El herpes genital es usualmente resultado de la infección por el VHS-2, sin embargo, cerca del 10% de los casos resultan de VHS-1. La infección primaria es con frecuencia asintomática pero muchas lesiones dolorosas pueden desarrollarse en el glande o cuerpo del pene en los hombres y en la vulva, vagina, cérvix y región perianal de las mujeres. La expresión clínica más común de la infección primaria es la aparición de lesiones mácula-pápula-vesiculosas con una duración aproximada de 3 semanas ^(11, 118). En ambos sexos, puede involucrarse la uretra. En las mujeres, la infección puede acompañarse de descargas transvaginales. Las infecciones genitales por herpes, que cursan con una viremia transitoria, pueden acompañarse por una variedad de síntomas incluyendo fiebre, mialgias, inflamaciones glandulares de la región inguinal (adenitis inguinal). Los episodios secundarios de herpes genital, ocurren como resultado de una reactivación del virus en los ganglios sacros, y son generalmente menos severas y de menor duración que el episodio debutante. Los episodios recurrentes parecen causados de infecciones primarias por VHS-2. Los pacientes que han de cursar con algún episodio recurrente primero experimentan un pródromo en el cual sufren una sensación de quemazón en el área en donde sobrevendrá la erupción. Algunos pacientes tienen apenas recurrencias infrecuentes pero otros las experimentan tan a menudo como cada 14-21 días. Aún exista una enfermedad aparentemente activa o no, un pacientes infectado permanece siendo contagioso sin síntomas manifiestos. Claramente, estas personas son importantes en la diseminación de la infección herpética ^(11, 13).

• Infección congénita y perinatal

La infección congénita por VHS es muy poco frecuente, pero ha sido descrita si la infección primaria ocurre en el primer trimestre del embarazo. Antes de las 20 semanas puede producir aborto, pero se ha descrito microcefalia, hidranencefalia, calcificaciones intracraneales, micro-oftalmía, lesiones cutáneas (engrosamiento de la piel, hiperecogenicidad cutánea), CIUR, hidrops fetal ^{(1, 11, 119, 120)}.

La mayoría de los casos de infección perinatal por VHS, ocurre por medio de la infección durante el parto y en el 75 al 80% son producidas por el VHS tipo-2.

En el momento del parto, del 0,2 al 0,4% de las mujeres eliminan el virus por su aparato genital y este porcentaje aumenta del 1 al 2% si está presente una historia de infección por herpes genital en la mujer ^{(11, 112, 121)}.

La infección materna primaria o mediante el 1er. episodio de herpes genital (no presencia de anticuerpos al virus que se elimina) tiene un alto rango de ataque (33 al 50%) ^(1, 112).

La infección materna recurrente tiene un rango de ataque del 1 al 3%. Solo del 15 al 20% de las mujeres que tienen un RN infectado, tienen una historia previa de infección, y aproximadamente solo el 25% tienen algún síntoma relevante en el momento del parto ^(1, 112).

La infección en los recién nacidos se presenta con las siguientes categorías clínicas mayores:

• Enfermedad diseminada con toma multiorgánica, preferentemente el hígado y los pulmones (25% de los casos).

• Enfermedad localizada en el SNC (35% de los casos).

• Enfermedad localizada en la piel, ojos y boca (40% de los casos).

De las 3 categorías mayores, la infección de la piel, ojos o boca y también las formas diseminadas, ocurren como promedio a los 11 días del post parto, mientras que las localizadas al SNC se presentan como promedio a los 17 días ^{(1, 11, 122, 123)}. El sello de infección neonatal (vesícula-úlcera) está presente solo entre el 30 y el 40% al inicio de la infección y una tercera parte nunca los presentan ^(11, 123).

 

Diagnóstico de laboratorio de la infección por VHS en gestantes y recién nacidos.

1. Detección de VHS a partir de las lesiones genitales

El aislamiento en cultivo de células con la identificación del serotipo viral mediante inmunofluorescencia, es el método de elección en presencia de lesiones activas. Se debe obtener el material de la base de las lesiones, preferentemente del líquido que contienen las vesículas, e introducirlo en un tubo con medio de transporte de virus. La sensibilidad del cultivo en lesiones activas primarias es elevada (80%) pero disminuye en lesiones recurrentes o lesiones en fase costrosa (40%). La negatividad del cultivo no excluye infección genital por herpes debido a que la excreción del virus es intermitente. También se puede hacer PCR a partir de material de las lesiones, para la detección del ADN viral ^{(1, 11, 124)}.

2. Diagnóstico serológico

La mayoría de las pruebas disponibles no son tipo-viral específico y no distinguen entre VHS-1 y 2. La detección de IgM solo ocurre en casos con infección primaria mientras que la IgG es positiva en el 70-80% de las gestantes. Por lo tanto, no está indicada la determinación serológica en gestantes con lesiones compatibles, ni tampoco tiene ninguna utilidad en los fetos con CIUR, marcadores ecográficos compatibles con infección congénita, ni en el protocolo de estudio del feto muerto ^{(1, 11, 124, 125)}.

3. Detección de infección congénita y/o perinatal en gestantes y recién nacidos

La detección de ADN viral en el LA, mediante PCR tiene una sensibilidad y especificidad elevada para el diagnóstico de infección congénita por VHS-1 y 2. Forma parte del estudio que debemos realizar en el LA cuando existen anomalías ecográficas compatibles con infección fetal y en particular si hay afectación del SNC o hidrops fetal ^(1, 11).

En gestantes con sospecha de primoinfección herpética durante el 1er y 2º trimestre, no hay indicación de amniocentesis para estudio de ADN-VHS en LA. Se puede individualizar la realización del procedimiento solo en caso de infección materna con afectación clínica sistémica (riesgo de viremia y ausencia de anticuerpos protectores maternos) y siempre pasadas 5-6 semanas de la infección y a partir de las 18 semanas de gestación⁽¹⁾.

En recién nacidos se puede obtener muestras de lesiones, de sangre o de LCR, si aparece cuadro neurológico, a las que se le puede realizar PCR para detectar VHS ^(1, 11).

 

Tratamiento del herpes genital durante la gestación, conducta intraparto y vía del parto.

El principal objetivo del tratamiento del herpes genital durante la gestación, es la prevención de la transmisión vertical en el momento del parto. La realización de una cesárea en presencia de lesiones herpéticas al inicio del parto (sobre todo en lesiones primarias), y la disminución de la excreción viral asintomática administrando Aciclovir a gestantes seleccionadas, son las mejores medidas profilácticas de las que se dispone. Las dosis supresoras de Aciclovir y Valaciclovir recomendadas durante la gestación son más elevadas que las que se administran a pacientes no gestantes con herpes recurrente ^{(1, 112, 126)}.

 

Infección primaria durante la gestación: Aciclovir oral 400 miligramos (mg)/cada 8 horas (h) o Valaciclovir oral 1gramo (g) /cada 12 h durante 7-10 días en el momento del diagnóstico de la infección clínica en cualquier trimestre de la gestación. El tratamiento reduce el tiempo de curación de las lesiones y la duración de la excreción viral. En episodios graves de herpes materno o en herpes diseminado se administrará Aciclovir endovenoso (5-10 mg/kg cada 8 h de 2 a 7 días y seguir con tratamiento oral hasta completar 10 días).

 

A todas las gestantes con primoinfección durante la gestación, se recomienda pauta supresora con Aciclovir oral 400 mg/cada 8h o Valaciclovir oral 500mg/cada 12h a partir de las 36 semanas hasta el día del parto, para evitar la excreción viral y la aparición de lesiones en el momento del parto ^(127-129). Se realizará cesárea electiva siempre que se diagnostique un primer episodio de herpes genital en el momento del parto, independientemente del tiempo de la amniorrexis. Se realizará también una cesárea electiva a todas las gestantes que han presentado una primoinfección de herpes genital en las 6 semanas previas al momento del parto (riesgo alto de excreción viral en ausencia de anticuerpos maternos). En caso de no aceptación materna de cesárea (riesgo de transmisión vertical en parto vaginal > 40%) estaría indicado administrar Aciclovir endovenoso (10 mg/kg cada 8 h) a la madre durante el parto ^{(1, 127, 130)}.

Los neonatólogos deben conocer el antecedente de la primoinfección materna para realizar cultivos y/o PCR si aparece alguna lesión sugestiva de VHS en el recién nacido o signos de encefalitis. Además siempre se debe hacer seguimiento neonatal y valorar la administración de Aciclovir para prevenir una infección neonatal grave ^(1,131).

En casos de infección materna recurrente durante la gestación, las lesiones suelen ser más leves y desaparecen en menos de 7 días. Se recomienda pauta supresora con Aciclovir oral 400 mg cada 8h o Valaciclovir oral 500 mg cada 12 h a partir de las 36 semanas, para evitar un episodio en el momento del parto ^(131, 132). La cesárea electiva solo está indicada cuando la paciente presenta un brote en el momento del parto o síntomas prodrómicos (dolor vulvar, quemazón independientemente del tiempo de amniorrexis. Un episodio de herpes en cualquier otro momento de la gestación no es indicativo de realizar una cesárea ^{(1, 131, 132)}. El parto vaginal en presencia de lesiones de herpes genital recurrente representa un riesgo de herpes neonatal muy bajo (1-3%) ⁽¹⁾.

 

 

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

 

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